2021年4月15日 讯 /生物谷BIOON/ CD4+T细胞的HIV-1感染触发线粒体蛋白NLRX1和FASTKD5的相互作用以促进氧化磷酸化，导致病毒复制增加。现在已经表明，该过程可以被二甲双胍阻断。

基于此，Guo等在《Nature Immunology》杂志发表了题为“Targeting mitochondria to beat HIV-1”的论文，阐明了导致OXPHOS增加的一种机制，并证明该途径与峰值病毒血症和更差的疾病结果正相关。此外，他们已经证明OXPHOS的这些增加可以在人类细胞和人源化小鼠中用广泛可用的药物二甲双胍抑制，减少人源化小鼠模型中的病毒血症和T细胞耗竭，这表明二甲双胍是HIV-1感染的可能疗法。

Guo等人利用RV217转录组研究，涉及亚洲和非洲急性感染HIV-1的人类患者，以检查代谢途径。在CD4+T细胞转录组中，他们发现感染后OXPHOS途径显著上调。重要的是，该途径与不良预后相关，并且可能作为HIV-1感染进展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的生物标志物。急性HIV感染（病毒设定点）后HIV水平稳定的点通常由病毒血症的峰值预测（即，较高的急性病毒载量导致较高的病毒设定点）。OXPHOS与较高的病毒设定点相关，这高度提示急性感染期HIV-1复制较高。Guo等人接下来决定进一步评估OXPHOS增加与病毒复制增加之间是否存在因果关系，从而增加发病机制。

接下来，为了更好地理解在感染期间导致OXPHOS增加的分子机制，检查了来自RV217数据集的与病毒血症相关的个体基因。NLRX1表达与高峰病毒血症呈正相关。类似地，NLRX1（mRNA和蛋白质）表达响应于体外病毒感染而增加。这是令人感兴趣的，因为NLRX1是核编码的线粒体蛋白和NOD样受体家族的成员，其在病毒感染期间负调节先天免疫应答。鉴于NLRX1的线粒体定位，Guo等人假设它可能在病毒感染期间调节OXPHOS。为了验证这一假设，Guo等人利用两种不同的短发夹RNA来减少人Jurkat T细胞系中的NLRX1表达。与对照细胞相反，病毒感染不会增加NLRX1耗尽细胞中的OXPHOS。此外，用NLRX1耗尽的细胞重建的小鼠在感染HIV-1后具有降低的病毒血症和降低的T细胞消耗。

最后，接下来，Guo等人评估了NLRX1调节细胞代谢的机制。已显示NLRX1具有多种作用，包括调节I型干扰素应答和促进自噬和内质网应激。然而，这些途径的抑制剂不会改变HIV-1的复制。因此，Guo等人在已发表的数据库中查询了NLRX1相互作用蛋白。观察到与包含FAST激酶结构域的蛋白5（FASTKD5）有很强的特异性相互作用。此外，HIV-1感染增强了NLRX1和FASTKD5之间的相互作用。与NLRX1消耗类似，FASTKD5消耗导致OXPHOS和病毒复制减少。接下来，Guo等人检查了FATSKD5耗尽的HIV-1感染细胞的蛋白质组，发现线粒体电子传输链复合物IV被下调，这很可能是因为FASTKD5是rRNA和mRNA的调节剂，因此，FASTKD5的缺失限制了线粒体蛋白质翻译和电子传递链复合物的组装。

综上所述，因此，这项研究揭示了涉及NLRX1和FASTKD5的分子基础，可增加OXPHOS对HIV-1感染的反应。这会促进病毒血症，并与疾病预后不良有关。OXPHOS如何引发这种效应需要进一步分析，HIV-1促进NLRX1的确切机制也是如此。FDA批准的，廉价，安全且广泛可用的2型糖尿病药物二甲双胍可通过抑制OXPHOS降低病毒血症和病毒载量。这些发现表明，使用二甲双胍或其他线粒体抑制剂靶向OXPHOS可能有助于治疗HIV-1感染，并结合抗逆转录病毒疗法。靶向该途径不仅降低了峰值病毒血症和病毒设定点，而且还消除了T细胞耗竭，这是HIV-1感染的关键并发症，因为它导致艾滋病的进展。鉴于二甲双胍在人群中的广泛使用，回顾性检查接受二甲双胍的个体是否减少了病毒血症并减缓了疾病进展可能是有趣的。目前的研究进一步强调了免疫细胞代谢变化作为疾病驱动因素的重要性，在这种情况下是艾滋病，并预示着创新的治疗方法。（生物谷Bioon.com）