2020年11月22日讯 /生物谷BIOON/ --辉瑞（Pfizer）近日公布了2款ALK靶向肺癌药Lorbrena（lorlatinib，劳拉替尼）和Xalkori（crizotinib，克唑替尼）一线治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）头对头III期CROWN研究的阳性结果。数据显示，与Xalkori相比，Lorbrena治疗将疾病进展或死亡风险显著降低了72%（HR=0.28，p＜0.001），并且颅内缓解率方面显著提高（客观缓解率ORR：82% vs 23%；完全缓解率CR：71% vs 8%）。

生物标志物驱动的药物改善了ALK阳性NSCLC患者的预后，但仍需要创新疗法来延缓疾病的进展。CROWN研究结果表明，Lorbrena有潜力成为一种改变ALK阳性NSCLC临床实践的一线治疗选择。相关数据已发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。详见：First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer。

肺癌是全世界癌症相关死亡的头号原因。NSCLC约占肺癌的80-85%。ALK阳性肿瘤约占NSCLC病例的3-5%。在靶向疗法和免疫疗法上市之前，晚期NSCLC患者的5年生存率只有5%。

Xalkori是由辉瑞推出的全球首个ALK靶向药物，该药是第一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），自2011年上市以来，已极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗。

Lorbrena是第三代ALK-TKI，于2018年11月获得美国FDA批准，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，具体为：（1）接受第一代ALK抑制剂Xalkori及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情进展的患者；（2）接受第二代ALK抑制剂alectinib（品牌名：Alecensa，诺华制药）或certinib（品牌名：Zykadia，罗氏制药）一线治疗转移性疾病后病情进展的患者。

根据肿瘤缓解率和缓解持续时间，Lorbrena获得FDA加速批准上述适应症。CROWN研究是一项确认性III期研究，旨在将加速批准转换为完全批准。基于CROWN研究的阳性结果，这些数据将在美国FDA实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目下进行审查，并将与其他监管机构进行分享，以支持完全批准，并申请批准Lorbrena一线治疗适应症：用于治疗先前没有接受过治疗的ALK阳性转移性NSCLC患者。

辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官、医学博士Chris Boshoff表示：“大约10年前，我们开创了第一种针对ALK阳性NSCLC的生物标志物驱动药物——Xalkori，该药改变了这种疾病的治疗方法。在近十年来，我们一直致力于通过研发创新药物来改变NSCLC的治疗方法，如第三代ALK抑制剂Lorbrena专门用来抑制最常见的肿瘤突变，从而克服对现有药物的耐药性，并解决脑转移问题。CROWN研究中观察到的显著改善的无进展生存期（PFS）和颅内缓解率，突显了Lorbrena在先前没有接受过治疗（初治）ALK阳性NSCLC患者中显著改善预后的潜力。我们将与监管机构合作，在一线治疗中带来这款第三代ALK抑制剂。”

CROWN是一项全球性、随机、开放标签、平行、双臂、3期试验，共入组了296例先前未接受过治疗（初治）的ALK阳性晚期NSCLC患者。研究中，这些患者以1:1的比例随机分配，接受Lorbrena单药治疗（n=149）或Xalkori单药治疗（n=147）。主要终点是基于盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括基于研究调查员评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、颅内ORR、安全性。

结果显示，在预先指定的中期分析时，研究达到了主要终点：根据BICR评定结果，与Xalkori（crizotinib，克唑替尼）相比，Lorbrena治疗在PFS方面有统计学意义和临床意义的改善（HR=0.28；95%CI:0.19-0.41；p＜0.001）、相当于将疾病进展或死亡风险降低了72%。

次要终点方面，在中期分析时，OS数据尚未成熟。ORR方面，Lorbrena组为76%（95%CI:68-83）、Xalkori组为58%（95%CI:49-66）。此外，与Xalkori相比，Lorbrena表现出增强的颅内活性：在12月时，Lorbrena组有96%（95%CI:91-98）的患者无中枢神经系统（CNS）进展，Xalkori组为60%（95%CI:0.49-0.69）。在有脑转移的患者（n=30）中，Lorbrena组颅内ORR为82%（95%CI:0.57-0.96；n=14），Xalkori组为23%（95%CI:0.05-0.54，n=3），颅内完全缓解率（CRR）分别为71%、8%。

该研究中，Lorbrena组在超过20%的患者中发生的不良事件（AE）包括高胆固醇血症（70%）、高甘油三酯血症（64%）、水肿（55%）、体重增加（38%）、周围神经病变（34%）、认知功能（21%）和腹泻（21%）。Lorbrena组有72%、Xalkori组有56%的患者出现3级或4级不良事件。Lorbrena组最常见的3级或4级不良事件是高甘油三酯血症（20%）、体重增加（17%）、高胆固醇血症（16%）和高血压（10%）。导致永久性停药的不良事件发生在Lorbrena组7%、Xalkori组9%的患者中。（生物谷Bioon.com）