前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤之一。2020 年前列腺癌在全球男性新发癌症中属于第二高发的恶性肿瘤。2020年前列腺癌在中国的发病率占男性新发肿瘤的 4.7%。这些数据表明，前列腺癌已经严重影响男性的身体健康。AR信号通路在前列腺癌的发生发展中扮演着重要的角色，当前用于治疗前列腺癌的药物大部分是靶向雄激素受体（Androgen receptor，AR），但是最终都不可避免地出现临床耐药问题。药物产生耐药的重要机制包括AR基因扩增、突变和剪切体（AR-V7）表达等。调控这些分子机制进而解决前列腺癌耐药问题一直是国内外研究的热点和难点。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永课题组围绕抗前列腺癌临床耐药研发出新型RORγ小分子抑制剂XY123。相关成果在线发表在国际药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。

维甲酸受体相关孤儿受体γ（Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）是配体依赖性转录因子，主要通过调控相关基因的表达在生长发育、免疫和代谢等生命过程中发挥关键作用。课题组前期研究（Nat. Med., 2016, 22, 488-496）发现核受体RORγ作为关键驱动因子，在AR表达、转录、激活等过程发挥重要作用。靶向RORγ可有效影响AR表达及其下游信号通路，为治疗前列腺癌临床耐药提供了新的治疗策略。

许永团队长期致力于创新药物的靶标发现、确证和新药开发研究。团队前期以前列腺癌耐药等尚未满足的临床需求为导向，以计算生物学、药物分子设计等理论策略为驱动，建立了药物化学、化学生物学、结构生物学等多学科交叉技术平台。研究团队的项目“激素受体相关靶标的发现确证及成药性先导化合物发现研究”获2018年度广东省自然科学奖二等奖。在此平台的基础上，发展了多类RORγ小分子抑制剂（Eur. J. Med. Chem., 2014, 78, 431-441; Acta Pharmacol. Sin., 2016, 37, 1516-1524; Eur. J. Med. Chem., 2016, 116, 13-26; J. Med. Chem., 2019, 62, 4716-4730）。近期，该团队通过虚拟筛选、基于结构的药物设计和构效关系研究，获得了一系列苯并咪唑类RORγ小分子抑制剂，该类化合物对RORγ表现出显著的抑制活性。

代表性化合物XY123可有效抑制RORγ的转录活性（IC50 = 64 nM)，具有优越的选择性和良好的代谢稳定性和药代动力学特性（t1/2 = 4.98 h，F = 32%）。在体外，化合物XY123可抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成，同时可有效抑制前列腺癌细胞中AR调控的下游基因的表达。另外，XY123可有效抑制前列腺癌细胞中AR全长和AR突变体的表达。在22Rv1细胞构建的小鼠异种移植前列腺癌模型中，通过口服给药XY123可使肿瘤长期完全消退。该研究为前列腺癌及其临床耐药的药物开发提供了一类有前景的候选化合物。

论文的第一作者为许永课题组博士后吴锡山、博士生沈慧和博士后张岩，许永为通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、中国科学院国际合作重点项目、中国科学院STS项目和国家科技重大专项“重大新药创制”等的支持。

来源：X-MOL