三氟甲基碳氟键（C-F）是有机合成化学中广为人知的高键能化学键，其断裂官能化可以直接合成多种常规方法难以制备的、且具有重要合成价值的部分氟代有机分子。这种快速构建高值含氟结构单元的策略也促使了众多化学家投身于三氟甲基的碳氟键官能化反应研究中。其中，将三氟甲基C-F键选择性还原为C-H键（即脱氟氢化，HDF）尤为引人注目，该方法在药物和天然产物分子编辑中具有非常吸引人的应用前景。此类策略的开发允许对目标分子进行精准的原子替换，这对于筛选候选药物分子的生物活性以及药代动力学具有重要意义。然而，目前已知的方法均受限于三氟甲基芳烃和烯烃分子，同时，C-F键的键解离能（BDE）随着脱氟的发生而逐渐降低，过还原产物的形成也一直是该领域中难以解决的问题。在此背景下，开发新型三氟甲基化合物的选择性脱氟氢化反应，并突破芳烃和烯烃分子的限制是推动该领域发展的重要途径。

近日，东北师范大学毕锡和（点击查看介绍）课题组开发了一种基于卡宾策略的渐进式脱氟氢化反应，成功实现了多样化氟烷基酮的选择性脱氟氢化。该策略的开发提供了一种更为便捷且直接的方法来获取多种部分氟代的酮类化合物。

图2. 氟烷基酮的脱氟氢化/氘化

该反应以邻三氟甲基苯磺酰腙作为氟烷基重氮前体，在铑催化剂和水的存在下即可实现一锅法的脱氟氢化反应。该反应的底物适用范围广泛，烷基和芳基取代的磺酰腙均能以非常优秀的产率得到目标产物。其中，烷基磺酰腙并未发生传统的Bamford-Stevens反应，即β-H消除反应（如图2所示），展示了该催化体系的高选择性。众多常见官能团如：烷氧基、卤素、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、酯基、硝基等均能非常好的容忍。此外，多种多取代、稠芳环以及杂芳环底物也都顺利进行该反应。含有生物活性分子片段的底物同样能够得到较好的收率，这也进一步表明了该方法良好的兼容性。

图3. 生物活性分子的逐级脱氟氢化/氘化

另外，对于其他多氟烷基、二氟烷基、甚至单氟烷基酮类化合物也都可以顺利进行这种选择性的脱氟氢化反应，成功合成了众多部分氟代的酮类衍生，为此类化合物的制备提供了更为便捷且直接的方法。将水替换为氘代水后，脱氟氘代反应同样反应良好，且氘代率极高。随后，作者将该策略应用于生物活性分子的逐级脱氟氢化反应中，进一步验证了该方法在药物分子精准修饰中的应用潜力（图3）。

图4. 理论计算

最后，作者通过理论计算对反应机理进行了研究（图4）。DFT计算表明铑卡宾中间体可以经历水的亲核进攻以及β-H迁移两种路径，但其经历β-H迁移形成Z式和E式的三氟甲基烯烃产物需要相对较高的活化自由能，因此该竞争反应是能量不利的。另一方面，水对铑卡宾中间体进行亲核进攻，得到活性中间体氧鎓叶立德。该中间体经由五元环过渡态进行了氟化氢脱除，并进行双水分子协助的烯醇互变得到最终产物。

该研究成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，并被编辑遴选为“Hot Paper”。东北师范大学博士研究生张晓龙和博士研究生张欣宇为共同第一作者，理论计算部分由博士生宋清敏完成，通讯作者为毕锡和教授。该研究工作得到了国家自然科学基金的大力支持。

来源：X-MOL