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发布日期:2021/9/13 14:22:00

自青霉素发现以来,抗生素挽救了无数人的生命,使人们免于致命的感染,为细菌感染病的防治做出了重大贡献。然而,临床和畜牧养殖业存在的抗生素滥用和误用导致了细菌耐药性的急剧增加,对公众卫生安全构成了严重的威胁。新抗生素的研发速度远赶不上耐药菌的产生速度,尤其是针对各种超级耐药细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE),临床用药极其有限,抗感染治疗困难。

抗菌肽(AMPs)是一类广泛存在于生物体内的小肽,在机体免疫系统中发挥着重要作用。AMPs由于其广谱活性和低频耐药,作为治疗耐药菌株的抗菌候选药物引起了人们的广泛兴趣。与具有明确靶点的传统抗生素不同,大多数AMPs可以通过破坏细胞膜完整性和各种机制迅速杀死细菌。然而,AMPs也有缺点,严重限制了其临床应用,如体内稳定性低、毒性和昂贵的成本。为了克服AMPs的这些缺点,许多抗菌肽模拟物被设计和开发,一些成功的小分子抗菌肽模拟物正在进行临床试验,如LTX10924和brilacidin (PMX30063)。此外,还有一些其他的抗菌肽模拟物,如aromatic oligomers、m-phenylene ethynylenes和β-peptides。

厚朴 (Magnolia officinalis) 为我国常用传统中药,有化湿导滞、行气平喘、化食消痰、驱风镇痛之效。研究表明,其中的双酚类化合物和厚朴酚/厚朴酚具有一定的抑菌活性,但因其抗菌谱窄,活性一般,限制了其进一步的开发应用。为此,郑州大学柳继锋博士、秦上尚博士和郭勇博士课题组,通过仿抗菌肽的结构和功能,设计合成了一系列两亲性的和厚朴酚/厚朴酚衍生物。衍生物中母体结构作为疏水部分有利于化合物插入细菌磷脂双分子层膜,亲水阳离子部分有利于与带负电荷的细菌细胞膜相互作用,从而导致细菌细胞死亡。其中化合物5i对多种革兰氏阳性菌和临床MRSA菌株表现出良好的抗菌活性 (MICs = 0.5 ~ 2 μg/mL),且具有较低的溶血和细胞毒活性,较高的膜选择性。此外5i具有快速杀菌、低频耐药、破坏细菌生物膜的能力。机理研究表明5i通过破坏细菌细胞膜,导致细菌死亡。最后,5i具有很好的体内安全性,对脓毒症小鼠具有很好的治疗效果,具有开发成新型抗耐药菌药物的潜在应用前景。

这一成果近期发表在J. Med. Chem. 上,文章第一作者郭勇博士,通讯作者为柳继锋和秦上尚博士。该研究申请了中国专利“季胺盐型和厚朴酚/厚朴酚类衍生物及其制备方法和应用”。

来源:X-MOL

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